Новейшие исследования противоопухолевого иммунитета

Известно, что злокачественные новообразования во многом возникают из-за недосмотра иммунитета, который в норме должен своевременно распознавать и уничтожать опухолевые клетки. Считается, что «пропустить» их может только слабая иммунная система. На самом деле, при некоторых видах рака опухолевые клетки сбрасывают все признаки чужеродности и могут обойти даже высокоэффективный иммунный ответ.

Как научить иммунитет безошибочно распознавать и уничтожать патологию? 

Киселевский Михаил Валентинович

Заведующий лабораторией клеточного иммунитета НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина Минздрава России, профессор

За процесс обнаружения замаскированных злокачественных клеток отвечает небольшая фракция лимфоцитов (иммунных клеток), которых называют натуральными (естественными) киллерами. Проблема в том, что таких киллеров в крови очень мало (всего 5–7% от общего объема). Поэтому возникала идея наращивать их количество в лабораторных условиях в инкубаторе, а затем возвращать в организм пациента.

При этом полученные лимфоциты можно не просто выращивать в больших количествах, но и дополнительно «вооружать», добавляя факторы роста и активации. Можно сказать, что натуральных киллеров в лабораторных условиях превращают в суперкиллеров или, говоря научным языком, в цитокин (лимфокин)-активированные клетки.

Эффективность терапии такими клетками различных осложнений злокачественных новообразований (опухолевых плевритов, асцитов, перикардитов) была подтверждена многочисленными клиническими исследованиями 2005–2017 гг.

Узнать в лицо

Следующим этапом стало создание лимфоцитов, которые могут не просто обнаружить и уничтожить замаскированные раковые клетки, попавшие в их «зону ответственности», но и способны прицельно их искать. С такой задачей справляются лимфоциты, которые не только активированы, но и изменены (генетически модифицированы). В ходе лабораторных преобразований на их поверхности появляется Т-клеточный рецептор с участком, способным распознавать конкретную мишень (опухолевый антиген). Такие лимфоциты получили название CAR-T клеток (chimeric antigen receptor — химерный антигенный рецептор).

Изначально генетически модифицированные клетки применялись при лечении гематологических новообразований, в первую очередь — при остром лимфобластном лейкозе. Клинические исследования показали, что их применение позволяет добиться полной ремиссии у 90 % пациентов.

В 2018–2019 годах была разработана схема применения генетически модифицированных активированных лимфоцитов для лечения солидных опухолей. Предварительно нужно было решить две задачи. Во-первых, сделать так, чтобы лимфоциты смогли проникать через механический барьер (плотную оболочку солидных опухолей). Во-вторых, научить модифицированные лимфоциты специфично отбирать и уничтожать опухолевые клетки пораженного органа, не затрагивая здоровые. 

Чтобы повысить эффективность CAR-T клеток, врачам нужно было найти уникальные параметры клеток солидной опухоли, характерные только для нее.  Это было равносильно тому, как заставить Принца (противоопухолевый иммунитет) искать Золушку (трансформированную клетку), если бы размер ее туфельки был самым ходовым в королевстве. 

Для решения этой задачи исследователи «НМИЦ онкологии» им. Н. Н. Блохина параллельно разработали два варианта целевого антигена (мишени для лимфоцитов), которые обнаруживаются при раке молочной железы, яичников, легкого, желудка и ряда других солидных опухолей. В 2022 году были проведены доклинические испытания на животных, показавшие высокую эффективность нового клеточного продукта.

Двойной удар

Далее врачи решили не ограничиваться модифицированными лимфоцитами (CAR-T клетками), а использовать их уникальную комбинацию с натуральными активированными лимфоцитами (лимфокин-активированными лимфоцитами), эффективность которых была подтверждена более ранними исследованиями.  Благодаря этому можно задействовать сразу два звена противоопухолевого иммунитета — генетически модифицированный клеточный иммунитет и активированные натуральные киллеры, что делает борьбу еще более эффективной.

Следующий этап проекта — организация на базе «НМИЦ онкологии» им. Н. Н. Блохина производственной лаборатории, мини-завода, соответствующего всем требованиям фармацевтического производства, необходимого для того, чтобы обеспечить продуктом собственные клинические испытания. После этого врачи передадут в надзорные органы отчеты доклинических испытаний на животных, подтвердят соответствие «НМИЦ онкологии» им. Н. Н. Блохина этим требованиям и запросят разрешение на проведение клинических испытаний с участием людей.

В 2022 году Онкоцентр стал членом консорциума «Научно-образовательный центр единого цикла», созданного на государственном уровне для разработки и производства генетически модифицированных клеточных продуктов. В него наряду с «НМИЦ онкологии» им. Н. Н.  Блохина вошли еще четыре крупных федеральных центра с собственными разработками клеточных технологий. Цель такого объединения — довести каждый продукт до производства и внедрения в клиническую практику. 

Как проходит процедура?

Процесс начинается с забора крови у пациента. Затем кровь пропускают через фильтрационную систему, при которой отделяются Т-клетки.  В течение нескольких недель лимфоциты проходят перепрограммирование, при котором клетки меняют свои генетические характеристики и приобретают способности суперкиллера. Заключительный этап — инфузия.  «Обученные» Т-клетки возвращают в кровоток.

Побочный эффект

Как и любая другая медицинская процедура, при лечении CAR-T клетками возможны побочные эффекты. Они обусловлены тем, что антигены — мишени могут присутствовать не только у раковых, но и у здоровых клеток, которые в таком случае также попадают «под прицел» собственного иммунитета.  

Главные побочные эффекты процедуры — цитокиновый шторм (системная воспалительная реакция, при которой вырабатывается избыточное количество цитокинов) и иммуноопосредованная нейротоксичность (обратимое поражение нервной системы).

Чтобы избежать такой реакции у пациентов, в модифицированных лейкоцитах была создана временная генетическая модификация этих клеток. После того, как лейкоциты находят и убивают раковую клетку, они теряют свою «силу». После определенного количества делений клетка утрачивает приобретенный в лаборатории генетический компонент и лимфоцит прекращает «охоту» на мишень. В таком случае может потребоваться больше циклов терапии, но при этом препарат будет легче переноситься пациентами.

Эта технология уже была протестирована в доклинических исследованиях на животных в независимых сертифицированных организациях. Побочных явлений от терапии отмечено не было.  

При каких видах рака лечение станет прорывом?

Помимо уже доказанной эффективности при остром лимфобластном лейкозе, ожидается, что терапия CAR-T клетками будет высокоэффективной в лечении остеосаркомы — одном из самых распространенных видов детского рака, который до сих пор лечат хирургическим способом. Препаратов, способных повлиять на опухолевой процесс при этом заболевании, до сих пор не существует.